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Come avviene la infezione da SARS-CoV-2

A cura del Prof. Giorgio Galinella Virologo presso U.O. Microbiologia, Ospedale S. Orsola-Malpighi. Bologna, nonché Prof. Associato di Microbiologia presso Università di Bologna.


Interazione con il recettore cellulare e patogenesi

L’infezione da SARS-CoV-2 è possibile perché il virus è in grado di infettare le cellule degli epiteli respiratori tramite una interazione specifica fra la proteina virale S e una proteina cellulare abbondantemente espressa, il recettore ACE2 (angiotensin- converting enzyme 2). Lo stesso recettore è ampiamente usato da virus appartenenti al gruppo dei betacoronavirus, e la specificità su recettori di specie diverse non è assoluta, favorendo quindi una trasmissibilità interspecifica. ACE2 è lo stesso recettore utilizzato anche dal precedente virus SARS-CoV, ma l’affinità di legame risulta minore rispetto a quanto osservato nel riconoscimento da parte di SARS-CoV-2. Una maggiore efficienza nel riconoscimento recettoriale è uno dei fattori che hanno favorito la diffusione del virus a livello pandemico e un presupposto perché il SARS-CoV-2 rimanga come virus adattato all’ospite umano anche in futuro. In aggiunta al contatto con la proteina recettore, un altro passaggio necessario per l’inizio dell’infezione è la processazione della proteina virale S in due parti, denominate S1 e S2. Anche questo passaggio richiede l’intervento di proteine dell’ospite umano, enzimi proteolitici in grado di tagliare la proteina virale S in corrispondenza di punti precisi. Anche in questo caso si nota quindi un adattamento del virus alle condizioni fornite dall’ospite, e la capacità del virus di infettare le cellule è legata sia alla presenza del recettore che alla abbondanza di questi enzimi proteolitici.

I dettagli delle strutture delle proteine virali di attacco e dei recettori cellulari, della loro interazione e della dinamica sono già noti in dettaglio, a livello sufficiente per la progettazione di agenti antivirali mirati ad ostacolare queste fasi iniziali della interazione fra virus e cellula, o alla valutazione dell’efficacia di anticorpi protettivi, che siano naturali, o indotti inseguito a immunizzazione dai candidati vaccini, o prodotti come anticorpi monoclonali a fini terapeutici.

In seguito ad interazione con il recettore cellulare, una serie coordinata di eventi rilascia il genoma virale all’interno della cellula. Il genoma può quindi dare inizio alla sintesi delle diverse proteine, alla sua replicazione e al suo assemblaggio in nuove particelle virali rilasciate, e in grado di propagare l’infezione ad altre cellule, e ad altro ospite. Di norma, il virus infetta le cellule delle vie aeree superiori, ma si può propagare alle vie aeree inferiori fino al polmone, dove negli alveoli può causare le situazioni cliniche più gravi. L’effetto dell’infezione è duplice, perché il virus è in grado di distruggere le cellule infettate, con un danno diretto agli epiteli respiratori, e di stimolare inoltre una forte risposta infiammatoria, tanto in sede locale con polmonite, che sistemica nell’organismo, la cosiddetta ‘tempesta di citochine’ e possibile sindrome da shock infiammatorio con insufficienza d’organo multipla, ad elevata mortalità.

Trasmissibilità e caratteristiche cliniche

Il virus infetta le cellule degli epiteli respiratori e si trasmette per via aerea. Le cellule infettate rilasciano virus nelle secrezioni respiratorie, che quindi costituiscono la sorgente di contagio prevalente. Secrezioni vengono normalmente emesse sotto forma di goccioline (‘droplets’), che possono contaminare le mucose esposte, prevalentemente ancora le vie aeree, direttamente, oppure indirettamente attraverso superfici contaminate. Il virus può essere presente anche in sospensioni disperse di dimensioni minori, come l’aerosol che può essere inalato, e naturalmente per contatti diretti con secrezioni respiratorie. I soggetti infetti rappresentano la sorgente di infezione, e la trasmissione interumana diretta costituisce senza dubbio la forma prevalente di trasmissione. Sebbene la persistenza di virus infettante su superfici inerti debba ancora essere caratterizzata in dettaglio e in dipendenza dalle diverse situazioni, si pone comunque un rischio di trasmissione indiretta dell’infezione.

Da un punto di vista epidemiologico, la diffusione del virus è favorita da una efficace trasmissibilità, un decorso dell’infezione prolungato e una ampia finestra in cui il virus può essere trasmesso, e da una sintomatologia che può rimanere inapparente o moderata in circa l’80% dei casi. Persone infette in maniera inapparente possono mantenere una normale vita di relazione e disseminare efficacemente il virus, che può raggiungere ampi settori della popolazione. Le manifestazioni cliniche sono sintomatiche o progressivamente gravi nel restante 20% della popolazione, con tassi di mortalità che possono variare, anche fino al 10% a seconda dell’efficacia delle procedure diagnostiche, e che interessano con frequenza e gravità maggiore soggetti in età più avanzata o con comorbidità.

Le manifestazioni cliniche prevalenti sono a carico delle vie respiratorie e dei polmoni, con una serie di modificazioni istopatologiche di danno ai tessuti e ostacolo alla normale funzionalità respiratoria. Le manifestazioni sistemiche sono aspecifiche e collegate alla intensa stimolazione della risposta infiammatoria, e possono fare parte dei quadri sintomatologici più gravi. Sono state osservate e descritte una vasta serie di manifestazioni più rare, prevalentemente su base immunopatologica, e rimane naturalmente aperto il problema di eventuali sequele a lungo termine dell’infezione.

Questa diversità non è esclusiva della patologia COVID-19. È normale, per i virus ma non solo, che il decorso del processo infettivo possa assumere caratteristiche diverse, e i fattori che concorrono a questa diversità sono molteplici. L’agente infettante ha caratteristiche che possono essere variabili a seconda della particolarità, per esempio se esistono varianti genetiche diverse. Nel caso di SARS-CoV-2, come accennato, le mutazioni finora individuate non sembrano tuttavia conferire caratteristiche di patogenicità diverse, e non abbiamo ancora registrato fenomeni di attenuazione. Le caratteristiche dell’ospite giocano un ruolo rilevante, non solo in termini generici di età o malattie concorrenti, ma anche di suscettibilità e capacità di controllo da parte del sistema immunitario. Studi genetici di associazione consentiranno in futuro di individuare i fattori predisponenti o maggiormente protettivi, e potranno essere alla base dello sviluppo di presidi terapeutici e profilattici sempre più efficaci.

Figura 5. Schematizzazione del decorso clinico della infezione da SARS-CoV-2, in caso di infezione lieve (in alto) o severa (in basso). Dopo trasmissione dell’infezione e un periodo di incubazione della malattia, progressivamente compaiono i sintomi localizzati o infiammatori sistemici. Il virus è trasmesso ai contatti prevalentemente nelle fasi inziali, ed è rintracciabile mediante test molecolari su campioni di secrezione nasofaringea per tutto il decorso della infezione attiva. Il decorso e la risoluzione dell’infezione dipendono da un complesso di fattori, fisiologici e immunologici dell’organismo, oltre che dalla capacità di supporto terapeutico. Da Expasy, Viral Zone (https://viralzone.expasy.org/).

 

Riferimenti bibliografici

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